Men gästande United levde farligt inledningsvis.
Efter 33 minuter fälldes Southamptons Tyler Dibling av Diogo Dalot varpå domaren pekade på straffpunkten. Då klev målvakten André Onana fram och räddade Cameron Archers straff.
I stället för ett hemmamål? 1–0 till United två minuter senare.
Bayern München-värvningen Matthijs de Ligt nickade in ledningsmålet efter en hörnvariant. Nederländarens första mål i sin nya klubb – och en skön revansch efter en tung vecka. Mittbacken hade det jobbigt i Nations League-matchen mot Tyskland och blev utbytt i paus.
"Väldigt viktigt"
– De första minuterna hade vi problem men efter att André (Onana) räddat straffen och efter målet från de Ligt var matchen vår, säger United-tränaren Erik ten Hag till AFP.
Sex minuter senare utökades ledningen av en annan kritiserad stjärna. Marcus Rashford hade inte gjort mål för United sedan i mars och dessutom petats från landslaget. Med ett välplacerat skott satte han 2–0 från distans och bröt därmed sin långa måltorka.
– Det är väldigt viktigt för honom. För alla anfallare är det viktigt att göra mål. Nu har han gjort sitt första och jag är säker på att det kommer bli fler, säger ten Hag.
Lagkaptenen utvisad
I den andra halvleken blev Southamptons lagkapten Jack Stephens utvisad efter en ful tackling på Alejandro Garnacho. På tilläggstid tryckte sedan Garnacho upp 3–0 i nättaket. Matchens sista mål.
United studsade därmed tillbaka efter den svidande 0–3-förlusten mot Liverpool i den senaste omgången. Nykomlingen Southampton går däremot fortsatt tungt och har förlorat samtliga fyra matcher sedan återkomsten till högstadivisionen.